PALMARES-2：聚焦真实世界不同情境下 CDK4/6 抑制剂的疗效差异
PALMARES-2 是一项回顾性/前瞻性、多中心、观察性意大利研究，共有 18 家意大利研究中心参与。该研究旨在收集关于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗及后续治疗方案的抗肿瘤活性和有效性数据，比较真实世界中哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利分别联合内分泌治疗一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的临床疗效。此外，由于本研究属于观察性研究，具体使用的 CDK4/6 抑制剂药物及内分泌治疗类型均由主治医师根据临床实际判断选择。
本研究的主要终点是真实世界无进展生存期（rwPFS），研究者在整个研究队列中比较了接受哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利治疗患者的 rwPFS，同时也比较了内分泌敏感型与内分泌耐药型患者的 rwPFS。次要终点是比较三种 CDK4/6 抑制剂在以下临床相关患者队列中的 rwPFS：绝经前患者、老年患者（年龄 > 75 岁）、肝转移患者、单纯骨转移患者、Luminal B 型患者、初诊转移性疾病患者或美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）较差（≥ 1 分）的患者。
图2PALMARES-2 研究入组流程
真实世界 CDK4/6 抑制剂的剂量调整、治疗中断或换药方案
截至 2024 年 1 月 31 日，本研究共纳入了 1982 例在 2016 年 1 月 1 日至 2023 年 9 月 30 日期间接受内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗的患者。其中，哌柏西利是最常用的 CDK4/6 抑制剂（n = 789，39.8%），其次是瑞波西利（n = 736，37.1%）和阿贝西利（n = 457，23.1%）。患者基线特征方面，33%的患者为内分泌耐药型，18%为绝经前患者，30%为新发转移性疾病患者。
表2 入组患者临床病理特征
多变量分析显示，根据特定 CDK4/6 抑制剂类型及肿瘤对内分泌治疗敏感性（敏感/耐药）分组后，不同药物组患者的基线特征存在差异：
>>>> 接受阿贝西利治疗的患者更可能患有内分泌耐药性疾病、肝转移及孕激素受体（PR）低表达肿瘤；
>>>> 接受瑞波西利治疗的患者则相对更年轻且多为绝经前状态；
>>>> 接受哌柏西利治疗的患者 ECOG PS 评分相对较差；
表3根据 CDK4/6 抑制剂和内分泌敏感性的临床特征
在安全性特征方面，整个研究队列分别报告了 977 例（50.4%）及 957 例（48.3%）CDK4/6 抑制剂剂量减量或永久停药的患者。剂量减量方面，三种 CDK4/6 抑制剂治疗组患者出现任何药物剂量降低的频率相似（哌柏西利组 395 例，50.9%；瑞波西利组 349 例，48.7%；阿贝西利组 233 例，52.4%），但与瑞波西利相比，接受哌柏西利和阿贝西利治疗的患者中，因毒性反应需二次减量的患者比例显著更高（分别为 16.8%、15.5% vs. 7.5%）。此外，各组均报告了因任何原因永久停用 CDK4/6 抑制剂的患者比例：哌柏西利组 484 例（61.5%）、瑞波西利组 290 例（39.4%）和阿贝西利组 183 例（40.0%）。停药的主要原因包括疾病进展（n = 864，43.6%）、血液学毒性/胃肠道毒性/肝脏毒性（n = 50，2.5%）或其他毒性反应/原因（n = 43，2.2%）。
治疗方案转换上，瑞波西利组（8.7%）和阿贝西利组（7.4%）患者更换CDK4/6 抑制剂类型的比例显著高于哌柏西利组（1.4%）患者。其中，治疗相关毒性反应是换药的主要原因（占所有换药患者的 85.9%）。
表4CDK4/6 抑制剂剂量减少、换药或永久停药情况
rwPFS：阿贝西利、瑞波西利优于哌柏西利
本研究整体的中位rwPFS为 34.1 个月，总生存期（OS）为 65.9 个月。与哌柏西利相比，阿贝西利和瑞波西利显示出更优的中位 rwPFS（阿贝西利 vs. 哌柏西利：HR = 0.76，P = 0.004；瑞波西利vs. 哌柏西利：HR = 0.83，P = 0.007）。即使在 IPTW 调整分析后，阿贝西利和瑞波西利治疗仍显示出较哌柏西利治疗更长的 rwPFS（阿贝西利vs. 哌柏西利：HR = 0.78，P = 0.015；瑞波西利vs. 哌柏西利：HR = 0.83，P = 0.02），但阿贝西利与瑞波西利之间无显著 rwPFS 差异（HR = 0.91，P = 0.425）。
图3三种 CDK4/6 抑制剂的真实世界 PFS 对比
内分泌敏感或耐药：rwPFS方面，阿贝西利均更优
亚组分析显示，在内分泌敏感型患者中，与哌柏西利治疗相比，阿贝西利治疗显示出更优的 rwPFS（HR = 0.75，P < 0.001），而瑞波西利治疗则未表现出显著差异（HR = 0.88，P = 0.443）。而在内分泌耐药患者中，阿贝西利和瑞波西利治疗均显示出较哌柏西利治疗更优的 rwPFS（阿贝西利vs. 哌柏西利：HR = 0.77，P = 0.008；瑞波西利vs. 哌柏西利：HR = 0.75，P = 0.034）。
图4 内分泌敏感型与内分泌抵抗型队列中 rwPFS 多变量模型的森林图
然而，在内分泌敏感或耐药患者中，阿贝西利治疗与瑞波西利治疗的疾病进展风险均未呈现出显著差异。
图5内分泌敏感型或内分泌耐药型患者的调整后 rwPFS 曲线：内分泌敏感（A）、耐药（B）
真实世界特定情景下的疗效差异
本研究进一步对以下八类患者拟合了 Cox 多变量子模型：
年龄>75 岁患者；
绝经前患者；
内分泌治疗耐药患者；
Luminal B 型患者；
ECOGPS ≥ 1 分患者；
单纯骨转移患者；
初诊转移性疾病患者；
肝转移患者；
结果显示，阿贝西利 vs. 帕波西利：
阿贝西利在以下亚组中显示出显著更优的疗效：
在绝经前女性患者(HR = 0.59，P = 0.013);
初诊转移性疾病患者(HR = 0.52，P < 0.001);
Luminal B型患者(HR = 0.76，P = 0.002);
ECOGPS≥1分患者(HR = 0.74，P = 0.048);
瑞波西利vs. 哌柏西利：
瑞波西利在绝经前女性、新发转移性疾病、肝转移或 Luminal B 型患者中疗效优于帕波西利，但在老年患者中的效果劣于帕波西利。
阿贝西利 vs. 瑞波西利：
在初诊转移性疾病患者中，阿贝西利疗效优于瑞波西利。
最终数据显示，三种 CDK4/6 抑制剂在单纯骨转移患者中疗效相当。
图6 雷达图总结三种 CDK4/6 抑制剂在临床相关亚组中无进展生存期风险比（HR）的比较结果
研究讨论
这项多中心、观察性、真实世界意大利研究发现，阿贝西利相较于哌柏西利，在内分泌敏感型 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中展现出更高疗效，而在内分泌耐药型患者中，阿贝西利与瑞波西利均显示出比哌柏西利更优的 rwPFS。三种 CDK4/6 抑制剂在临床相关情境中呈现出差异化的疗效特征。
关键亚组分析结果显示：
在绝经前女性患者中，与哌柏西利相比，阿贝西利和瑞波西利显示出更长的 rwPFS；这与随机对照试验 OS 数据一致，提示对于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的绝经前女性患者，阿贝西利和瑞波西利是更优的治疗选择。
Luminal B 型乳腺癌是一种在生物学上独特的 HR+/HER2- 亚型，其临床侵袭性更强、对内分泌治疗反应较差且预后更不佳。本研究结果表明，对于孕激素受体低表达或 Ki-67 高表达的患者，阿贝西利或瑞波西利治疗带来的临床获益可能高于哌柏西利。
而在初诊转移性 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者（占比约30%）中，研究数据与既往临床试验和真实世界病例系列研究结果一致。结果显示，在此类患者中，瑞波西利较哌柏西利显示出更优疗效，而阿贝西利的疗效则优于瑞波西利和哌柏西利。因此，阿贝西利应作为新发转移性疾病患者的首选治疗方案。
肝转移是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的不良预后因素。本研究中，与哌柏西利相比，瑞波西利和阿贝西利在肝转移患者群体中均显示出更佳疗效趋势，但仅瑞波西利治疗组达到统计学显著性差异。因此，瑞波西利对伴有肝转移的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者具有更卓越的疗效。
在 HE+/HER2- 晚期乳腺癌这类慢性却几乎必然致命的疾病管理中，平衡治疗效果、耐受性和治疗可持续性至关重要。研究发现，对于老年患者，哌柏西利与阿贝西利疗效相当，且优于瑞波西利，这一发现具有重要的临床意义。鉴于老年患者常伴有多种合并症，此类患者使用瑞波西利（可能增加心脏/肝脏毒性及药物相互作用风险）或阿贝西利（常引发胃肠道不良事件）可能加重其并发症症状。因此，在为老年患者或临床侵袭性较低的患者（如仅骨转移患者，三种药物疗效相当）选择 CDK4/6 抑制剂时，应优先考虑哌柏西利的非劣效疗效及其良好的安全性/耐受性优势。遗憾的是，该研究未纳入中国获批的原创药物达尔西利的相关数据，期待未来研究深入探索四类 CDK4/6 抑制性剂的真实世界疗效与安全性。
总 结
综上所述，三种 CDK4/6 抑制剂在真实世界不同临床情境下，疗效的确存在差异。本研究从个体化治疗角度出发，基于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的特定临床特征和肿瘤生物学特性，通过权衡各药物的疗效、安全性和治疗成本，首次提供了 CDK4/6 抑制剂的大规模真实世界证据。该研究结果为临床医生在临床实践中选择适合的 CDK4/6 抑制剂提供了重要依据。鉴于本研究 OS 数据尚未成熟，未来需通过进一步的 OS 随访数据来确认和强化本研究结果的临床相关性。
参考文献
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